1. 分子POCT的產(chǎn)品邏輯
核酸檢測是感染類疾病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。特別在感染初期，核酸檢測的陽性檢出率顯著地高于抗原檢測。
新冠疫情也讓大家對核酸檢測耳熟能詳。然而，新冠疫情中的核酸檢測也普遍給人一個感受——慢。明明上午采的樣，偏偏下午才能出結(jié)果。有時甚至要等到晚上或者第二天才能給出結(jié)果。這也表現(xiàn)出了核酸檢測的當(dāng)前弱點：樣本周轉(zhuǎn)時間和檢測時間長。
核酸檢測本身是一個對靶基因進(jìn)行百萬倍放大的過程，所以核酸檢測的靈敏度極高。靈敏度極高帶來的好處是，能比抗原檢測更早的檢測出陽性病人。靈敏度高也同樣帶來了壞處：核酸檢測對于污染非常敏感。這里的污染主要是指氣溶膠污染和樣本交叉污染。這樣，為了保證整個核酸檢測的結(jié)果準(zhǔn)確性，我們就要盡可能的規(guī)避污染。所以，傳統(tǒng)的核酸檢測要在標(biāo)準(zhǔn)的PCR實驗室進(jìn)行。PCR實驗室有獨立的幾個房間，有相應(yīng)的空氣流道設(shè)計，對于PCR擴增間還要進(jìn)行負(fù)壓設(shè)計，以盡可能的規(guī)避氣溶膠污染。整個核酸檢測對于操作人員的專業(yè)性要求也比較高。操作人員在正式上崗之前要參加培訓(xùn)、考核，最終持證(PCR上崗證)上崗。所以，我們做新冠核酸檢測，實際上采集的鼻咽拭子樣本要統(tǒng)一送往有PCR實驗室的地方集中檢測。這也就是傳統(tǒng)的核酸檢測給人的感覺速度很慢的原因了。
分子POCT產(chǎn)品就是為了解決上述兩個痛點應(yīng)運而生的。首先，分子POCT講究“樣本進(jìn)結(jié)果出”和全密閉。這就意味著，樣本加進(jìn)去之后，樣本前處理(主要是核酸提取)和PCR擴增都在與周圍空氣隔絕的全密閉環(huán)境下全自動的進(jìn)行。這就有效的規(guī)避氣溶膠污染和樣本交叉污染。這也就能使得分子POCT產(chǎn)品理論上能脫離PCR實驗室使用，從而解決了核酸檢測對環(huán)境要求苛刻的痛點。此外，由于分子POCT產(chǎn)品是全自動實現(xiàn)整個核酸檢測的全過程，所以對于操作人員的要求低很多，普通醫(yī)護(hù)人員稍加培訓(xùn)即可掌握。這也解決了核酸檢測需要專業(yè)操作人員的應(yīng)用痛點。
由于分子POCT解決了傳統(tǒng)核酸檢測對于實驗室和人的高要求的應(yīng)用門檻，使得核酸檢測能下沉到基層醫(yī)療機構(gòu)，能進(jìn)入臨床科室的床邊進(jìn)行即時診斷。這也極大的拓展了核酸檢測的應(yīng)用范圍，擴大了整個分子診斷的市場空間。
此外，多重(兩重及以上)分子POCT又帶來了新的應(yīng)用。由于可以一次檢測兩個或者兩個以上的病原體靶標(biāo)，多重分子POCT能在臨床上快速的定位出引起此次感染的病原體是什么，從而為后續(xù)的治療/疫情防控做出重要貢獻(xiàn)。
2. GeneXpert和FilmArray的成功，國內(nèi)可以復(fù)制么?
GeneXpert作為全球第一款分子POCT產(chǎn)品，其在2019年銷售額為10億美元，在2021年銷售額為35億美元(有新冠檢測的加持)。FilmArray作為全球第一款超多重(10重以上)分子POCT產(chǎn)品，其2019年銷售額為6億歐元，2020年銷售額為10億歐元。這兩個產(chǎn)品的大賣，也讓分子POCT這個賽道大放異彩。在最近幾年里，羅氏、雅培、賽默飛、丹納赫、生物梅里埃、凱杰等全球IVD巨頭紛紛以并購的形式進(jìn)入分子POCT賽道。在中國，一方面，分子POCT創(chuàng)業(yè)公司如雨后春筍一般紛紛涌現(xiàn);另一方面，IVD大廠們也紛紛要么以投資要么以內(nèi)部自研的形式切入這個賽道。一時好不熱鬧。
那么問題來了，GeneXpert和FilmArray的成功，國內(nèi)市場可以復(fù)制么?
對此有疑問的人總是以國內(nèi)跟歐美的應(yīng)用場景、醫(yī)保制度差異太大為由，論述GeneXpert和FilmArray在歐美市場的成功有其特殊性。但是，縱覽國內(nèi)IVD行業(yè)的各個子賽道，又有哪個產(chǎn)品在歐美市場做的風(fēng)生水起，在國內(nèi)市場卻就泛不起漣漪的呢?
我們先分別來看看GeneXpert和FilmArray在歐美市場的主要應(yīng)用場景。
GeneXpert的檢測菜單分為五個大類：院內(nèi)感染;HIV，HBV，HCV伴隨診斷;緊急傳染病(呼吸道為主);性傳染病;腫瘤伴隨診斷。其產(chǎn)品的應(yīng)用場景如下圖：
GeneXpert的具體應(yīng)用場景包括：藥店、移動診所、門診、監(jiān)獄、性病相關(guān)的臨床科室、院內(nèi)檢驗科室等。GeneXpert解決了藥店、門診、急診、基層醫(yī)療、臨床科室對于感染類疾病即時診斷的需求以及癌癥伴隨診斷的需求。需要說明的是，GeneXpert由于只有一個QPCR擴增腔，配合6路熒光通道，一次最多可以做5個指標(biāo)的檢測(5重QPCR)，因為要預(yù)留一個熒光通道做內(nèi)部質(zhì)控(intern control)。所以GeneXpert更多的應(yīng)用在常見病原體感染的初篩以及感染病原體指征較為明確的場景。此外，由于GeneXpert能夠?qū)崿F(xiàn)定量檢測，因此也用于慢性傳染病的伴隨診斷。
FilmArray的檢測菜單分為6個大類：呼吸道感染22聯(lián)檢;血液感染43聯(lián)檢;消化道感染22聯(lián)檢;腦膜炎/腦炎14聯(lián)檢;肺炎33聯(lián)檢;關(guān)節(jié)感染39聯(lián)檢。其主要解決的是危急重癥感染對于快速病原體診斷的需求。FilmArray通過多腔室超多重檢測的設(shè)計，能有效提高危急重癥感染的病原體檢出率，縮短病原體檢出時間，從而縮短患者ICU住院天數(shù)，有效減少了抗生素的濫用。在某些情況下，甚至能挽救患者的生命。
使用FilmArray的呼吸道感染檢測panel之后，呼吸科ICU患者平均住院天數(shù)從9.2天縮短至6.2天，抗生素平均使用周期從3.2天縮短至2.7天。
GeneXpert和FilmArray代表的兩種產(chǎn)品形態(tài)在中國也是有同等重要的臨床應(yīng)用價值的。一方面，我們把分子POCT做的足夠便宜，能真正下沉到?jīng)]有PCR實驗室的基層醫(yī)療機構(gòu)，去解決呼吸道感染、性病、結(jié)核等的精準(zhǔn)診斷問題;另一方面，我們的分子POCT也能解決二級、三級醫(yī)院門診、急診里面對于呼吸道感染、性傳播疾病等情形下的感染病原體快速定位的問題。
此外，國內(nèi)危急重癥感染當(dāng)前還是沒有很好的解決方案。在這個領(lǐng)域，mNGS和tNGS雖然也在致力于解決問題，但是其檢測時間和檢測成本跟類似FilmArray的這種超多重分子POCT相比，并不怎么具備優(yōu)勢。FilmArray的檢測項目普遍檢測時間約為1小時。理想情況是，危急重癥感染先使用FilmArray這種超多重的分子POCT產(chǎn)品進(jìn)行檢驗，如果沒有檢出，再考慮使用tNGS和mNGS檢測。這樣子，在危急重癥感染領(lǐng)域，超多重分子POCT作為一線檢測手段廣泛使用，而tNGS和mNGS則在多重分子POCT檢不出的時候作為終極手段壓軸出場。我們也可以看看國家器審中心在2022年9月29日發(fā)布的《當(dāng)前關(guān)于病原體宏基因組高通量測序產(chǎn)品的幾點考慮》中的說法：
“基于mNGS技術(shù)的產(chǎn)品與常規(guī)的病原體檢測產(chǎn)品相比，具有檢測過程較為復(fù)雜、易受到人源基因的干擾、檢測時間較長、結(jié)果解讀專業(yè)要求高、檢測成本高等特點，一般用于傳統(tǒng)檢驗方法未能給出明確病原學(xué)結(jié)果從而影響患者準(zhǔn)確診療的感染性疾病、新發(fā)突發(fā)傳染病、危急重癥或排除其他發(fā)熱疾病。推薦臨床通過擬診先行傳統(tǒng)微生物檢驗及常規(guī)分子生物學(xué)產(chǎn)品檢測常見病原體，不盲目使用mNGS技術(shù)。在必要或緊急情況下，如危急重癥、群體性感染事件等，可考慮與常規(guī)方法同步進(jìn)行檢測?！?/p>
3. 國內(nèi)分子POCT的應(yīng)用場景
2021年7月發(fā)布的《病原體核酸即時檢測質(zhì)量管理要求專家共識》里面對于分子POCT的應(yīng)用場景、檢測標(biāo)本類型、檢測的病原體以及主要用途都有詳細(xì)羅列。具體可以參見下面的兩個表格：
從表1和表2我們也可以看到，其主要的應(yīng)用場景、檢測的病原體、標(biāo)本類型以及檢驗?zāi)康呐cGeneXpert和FilmArray在歐美國家的使用情況并無太大區(qū)別。
4. 核酸檢測自動化終章：全自動核酸工作站 VS 分子POCT
IVD里生化分析、免疫診斷中，最終自動化流水線扮演著市場的主角，而POCT只能扮演著配角。那在分子診斷領(lǐng)域，是不是也是這樣子呢?未來會不會全自動核酸檢測工作站占據(jù)著核酸檢測的主要市場，而分子POCT只能作為配角出場呢?
當(dāng)然不是了。首先，羅氏一邊手握著全自動核酸檢測工作站cobas 6800/8800，一邊又瘋狂布局分子POCT：先是2014年4.5億美元收購了Iquum，擁有了分子POCT產(chǎn)品cobas liat，后又在2021年18億美元收購了Genmark，擁有了分子POCT產(chǎn)品ePlex。此外，以GeneXpert和FilmArray兩款分子POCT產(chǎn)品的銷售額來看，哪怕在新冠疫情下(更利好全自動核酸檢測工作站)，其在核酸檢測領(lǐng)域占據(jù)的市場份額也可以說是舉足輕重了。
相比較而言，全自動核酸檢測工作站的優(yōu)勢是樣本檢測通量大、單個檢測均攤成本低;劣勢是檢測的即時性差、單樣本能檢測的指標(biāo)數(shù)少。也就意味著，全自動核酸檢測工作站更適合的是不那么著急出結(jié)果，樣本量大，而且檢測指標(biāo)相對單一(單指標(biāo)或者少指標(biāo))的檢測場景。比較典型的場景就是防疫期間新冠核酸檢測，血站的HIV、HBV等的篩查等等。
全自動核酸檢測工作站一般儀器是被做成開放平臺，兼容其他廠家的試劑體系，由儀器廠家單獨提供，所以廠家要考慮儀器的銷售利潤。對于分子POCT，一方面由于產(chǎn)品形態(tài)的問題，其儀器成本本身就比全自動核酸檢測系統(tǒng)低得多。另一方面，對于分子POCT產(chǎn)品平臺而言，真正產(chǎn)生銷售額和利潤的是后續(xù)的檢測耗材的采購。所以，分子POCT的儀器平臺可以實現(xiàn)低價鋪貨。結(jié)果就是，相對于全自動核酸檢測工作站而言，分子POCT的入院價格門檻要低得多。
未來可能的情況是，在沒有PCR實驗室的基層醫(yī)療機構(gòu)，由于檢測標(biāo)本數(shù)量有限，不足以支撐全自動核酸檢測系統(tǒng)的樣本通量，且這些機構(gòu)對儀器平臺的價格門檻比較敏感，其院內(nèi)空間也有限，所以分子POCT產(chǎn)品明顯更能符合他們的預(yù)期。
另一方面，對于大醫(yī)院住院部里的危急重癥感染而言，一方面，為了提高病原體的檢出概率，必須要一次篩查盡可能多的病原體，需要的是超多重的檢測;另一方面，為了縮短病原體檢出的時間，對于TAT時間(檢測周轉(zhuǎn)時間)要求非常高。從這兩個維度上講，多重分子POCT平臺明顯更為適合。
此外，對于大醫(yī)院的門、急診，為了能快速的解決患者的病痛，醫(yī)院也為了追求更好的就醫(yī)體驗，都會強調(diào)檢測出報告的時間。所以，需要攢樣本統(tǒng)一上機的全自動核酸檢測工作站就沒那么合適。反而是針對常見病原體篩查，檢測速度快，有一定樣本通量的小多重(2-8個指標(biāo))分子POCT產(chǎn)品更能體現(xiàn)其產(chǎn)品邏輯上的優(yōu)勢。
5. 當(dāng)前國內(nèi)分子POCT為何沒做起來?
那為何國內(nèi)分子POCT在實際臨床應(yīng)用中的存在感并不強呢?
首先，GeneXpert先是通過公益組織進(jìn)入國內(nèi)做結(jié)核及其耐藥性檢測，并在2019年拿的Flu/RSV的NMPA證。FilmArray在2022年才拿的第一個NMPA檢測耗材證-腦膜炎/腦炎檢測項目。這兩個分子POCT標(biāo)桿產(chǎn)品在國內(nèi)拿證時間并不長，且檢測項目也不多，這就導(dǎo)致這兩個標(biāo)桿產(chǎn)品在中國分子診斷市場并沒有占據(jù)那么大的市場份額。實際上，在國內(nèi)，GeneXpert在臨床檢測終端，F(xiàn)ilmArray在疾控中心，慢慢都還是有了一定的影響力了。
而對于國內(nèi)的分子POCT產(chǎn)品而言，普遍還不夠成熟，更不要說去占據(jù)一定的市場了。在2021年4月的《新型冠狀病毒核酸快速檢測臨床規(guī)范化應(yīng)用專家共識》上，我們可以明確看到臨床醫(yī)生對于國內(nèi)分子POCT產(chǎn)品現(xiàn)狀的評價：
“最理想的核酸POCT檢測應(yīng)可以實現(xiàn)取樣后，直接在同一封閉的便攜式、一體化儀器上完成檢測，操作簡便，且樣本檢測全過程所需時間明顯短于常規(guī)新型冠狀病毒核酸檢測。由于目前的檢測方法尚未達(dá)到理想的POCT要求，本共識暫時以行業(yè)內(nèi)普遍使用的“快速檢測”來描述這部分檢測方法?！?/p>
真正好的分子POCT產(chǎn)品一方面要全密閉、樣本進(jìn)結(jié)果出，另一方面也要走全提取+QPCR的金標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)路線，這樣才能檢測多樣化的標(biāo)本類型，也更能保證檢測性能。有了好的分子POCT平臺之后，一定要有足夠的檢測項目去支撐。檢測菜單越豐富，臨床使用這個平臺的意愿就會越強。
雖然GeneXpert/FilmArray在國外市場做的風(fēng)生水起，但是在中國，分子POCT這個賽道仍然方興未艾。我們首先要有成熟的產(chǎn)品平臺，其次要有足夠多的檢測項目，然后不斷去教育整個臨床檢驗終端。相信不久的將來，中國的分子POCT產(chǎn)品在臨床檢驗終端會迎來屬于自己的爆發(fā)時刻。
來源：呈暉醫(yī)療科技
